近红外脑功能成像在儿童康复科常见疾病研究中的应用综述

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引言

       在我国，部分儿童存在不同程度的大脑功能发育异常和功能障碍，严重影响其学习和生活，早期有效的康复治疗有助于提高其日常生活活动能力和生活质量。因此，早期诊断儿童脑功能发育异常与功能障碍并进行康复治疗，是我国亟待解决的社会问题。随着经济的发展和科学技术的进步，医学影像技术在临床实践和医学研究中发挥着越来越重要的作用，近红外脑功能成像(fNIRS)技术是一项新兴的非侵入性的光学成像技术，可以通过测量氧合血红蛋白(HbO2)、脱氧血红蛋白(HbR)、总血红蛋白浓度以及大脑皮层中血容量、血氧饱和度的分布和变化情况来反映大脑的活动水平。进行fNIRS检查时，需要在头部的相应脑区放置好光源和探测器，对脑组织进行近红外光照射，近红外光经过大脑组织吸收和散射，沿着“香蕉型”的路线返回到大脑皮层表面，探测器通过接收光路中组织吸收和散射系数来检测脑组织中的HbO2、HbR及总血红蛋白水平，从而计算出不同脑区的激活水平及脑区的功能连接情况。fNIRS 具有操作简单、方便、抗干扰性强、兼容性好等优势，且对检查环境要求低，可在学校或医院等多种自然场景下进行，婴幼儿还可在家长怀抱中进行，适用于婴幼儿或者是患有发育障碍疾病的儿童脑功能的研究，是研究儿童大脑功能最具潜力的方法之一。近几十年，fNIRS已经用于研究脑性瘫痪(CP)、孤独症谱系障碍(ASD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、唐氏综合征(DS)、早产儿和新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)、特定语言障碍(SLI)、癫痫等儿童康复科常见疾病，充分证明了fNIRS在儿童康复科常见疾病研究中的广阔应用前景，现将fNIRS在儿童康复科常见疾病研究中的应用综述如下。

1.fNIRS在CP研究中的应用

       CP是由发育中胎儿或婴幼儿脑部非进行性损伤引起的一组持续存在的中枢性运动障碍和姿势异常、活动受限综合征，发病率约为2.48%。CP患儿的运动障碍程度范围广，可从轻微异常到严重的运动障碍。神经生理学证据表明CP患儿的运动中枢通路和健康儿童间存在差异重组，这是由于适应异常发育、疾病或损伤引起的。先进的神经成像技术如功能MRI(fMRI)和弥散张量成像(DTI)通常用于大脑病理状态的诊断。但由于这些检查通常都需要保持较长时间的固定姿势和体位，健康儿童都很难完成，CP患儿因为运动障碍更难以使用传统的脑成像技术来进行检查。fNIRS不受高磁场或射频脉冲影响，成本低，抗干扰性强，便携、操作简单，受身体姿势和运动影响小，这些优势使fNIRS对CP患儿进行检查具有更高的可行性。Tian等用fNIRS检测偏瘫患儿与健康儿童在一侧手指运动过程中大脑感觉运动脑区的激活情况，可以准确发现偏瘫患儿半球间运动功能的异常情况。Khan等通过fNIRS发现CP患儿运动皮层出现异常激活模式，展示了fNIRS作为研究CP患儿皮质可塑性的工具的实用性，同时发现检测到的空间距离、时间等指标可以作为区分CP患儿异常皮质激活的潜在生物标志物(如图1所示)。DeCampos等使用fNIRS探讨偏瘫患者在双手任务中的皮质激活情况及功能相关性，发现偏瘫患者在双手非对称任务期间的双侧半球和对称任务期间的病变半球均较正常对照组皮质激活更明显，偏瘫患者的病变半球比非病变半球表现出更多的活动水平。研究结果揭示了偏瘫患者大脑活动的独特特征，如在一些功能相关的任务中偏瘫患者大脑激活水平比对照组更高，同时表明fNIRS可以作为评估偏瘫患者的神经功能障碍程度的有效工具。虽然fNIRS可能不需要用于CP疾病的初始诊断，但它可以成为一种简便且实用的方法，来监测治疗期间和治疗后CP患儿皮质的可塑性变化，对评估CP患儿功能障碍程度和判断预后发挥着重要作用。

图 1  CP患儿与健康儿童fNIRS检测结果

2.fNIRS在ASD研究中的应用

       ASD 是一种以社会交往、交流障碍和兴趣或活动范围狭窄及重复刻板行为为核心特征的神经发育障碍性疾病。目前，ASD 的病因和发病机制尚不明确，对其诊断尚缺乏客观的生理指标，主要依据 DSM-5 的诊断标准，通过行为观察并结合行为评估量表进行诊断，此外，ASD 患儿的行为表现异质性强，给 ASD的早期诊断带来困难，导致部分患儿早期未能诊断而错过最佳干预时间。近年来，应用 fNIRS 开展ASD大脑功能连接和激活的研究逐渐增多。有研究发现，ASD 患儿大脑功能效率均明显低于健康儿童，且其正确区分 ASD 患儿和健康儿童的准确率高达 83.3%，同时发现 ASD 患儿的双侧颞叶之间的静息状态功能连接性(RSFC)较健康儿童弱，HbO2 和 HbR 的波动幅度也较大。Hirata等通过 fNIRS 检测发现 ASD 患儿在情绪面孔识别任务中左侧额颞区的 HbO2 显著低于健康儿童，表明其左侧额颞区的激活程度降低。在共同注意任务研究中，Zhu 等用 fNIRS 进行观察，发现 ASD患儿在共同注意过程中前额叶皮质的激活程度较健康儿童低。绝大部分 ASD 患儿具有不同程度的语言障碍，因 fNIRS 产生的噪声小，可以减小语言加工任务研究中噪声对 ASD 患儿的影响，能在语言加工任务测试中较为真实地反映 ASD 患儿脑功能激活情况。有研究发现在语音刺激下，ASD 患儿左半球功能偏侧化程度较健康儿童弱。ASD 患儿在Go/no-go 任务中右侧额下回和额中回的激活程度明显低于健康儿童。本课题组开展了 ASD 患儿(65 例)和健康儿童(50 例)前额叶区静息态 fNIRS 检查，结果发现ASD 患儿组与健康儿童组之间前额叶、颞叶功能连接存在差异，健康儿童组功能连接强度显著高于ASD 患儿组(如图2 所示)。通过 fNIRS 检测ASD 患者在社交、语言及执行等任务过程中不同脑区的血流动力学变化，发现 ASD 患者大脑不同脑区功能激活和功能连接异常，可为进一步研究 ASD 的发病机制提供理论基础，同时 fNIRS 检测的 HbO2、HbR、总血红蛋白和 RSFC 等数据可能成为诊断 ASD 的有效生理指标。

图 2 ASD患儿与健康儿童脑功能链接强度比较（左图为健康儿童、右图为ASD患儿）

3.fNIRS在ADHD研究中的应用

       ADHD 是常见的儿童精神行为疾病之一，患病率为3%~5%，临床表现以注意力不集中、活动过度及多动冲动行为为主，影响儿童的学习和社会功能发展，给患儿、家庭及社会带来不同程度的危害。目前，诊断ADHD 主要根据DSM-5 的诊断标准，依靠临床症状观察及行为评估量表完成，存在一定主观性，尚缺乏可靠的客观评价指标。有研究者试图通过fNIRS 来诊断ADHD，发现ADHD 患儿及健康儿童的脑区激活水平差异大，ADHD 诊断成功率大于80%。部分ASD 患儿可能存在注意力不集中的表现，因此fNIRS 也被用于鉴别ASD 与ADHD。有研究者发现ADHD 患儿在执行Stroop 任务时，右侧前额叶皮质功能激活减弱，而ASD 患儿在执行Stroop 任务时不存在该情况。部分研究者通过面部识别任务，鉴别ASD 与ADHD 的准确率高达84%。同时，通过fNIRS 检查发现ADHD 患儿不能正确分辨出愤怒的面孔和声音，这也揭示了ADHD 患儿为何更容易出现多动与冲动行为。有学者在研究ADHD 患儿反应抑制功能时，发现与健康儿童相比，ADHD 患儿在执行Go/no-go 任务和Stroop 任务时前额叶皮质功能的激活明显减弱。（如图3 所示）。此外，fNIRS 也被用于检测ADHD 患儿治疗前后脑功能激活水平的变化，有研究发现患儿治疗后右脑半球功能改善的表现与右侧前额叶皮质功能的激活相关。还有研究者在对患儿进行生物反馈治疗时联合fNIRS 检测患儿脑血流变化，以判断治疗效果并实施有效的治疗方案，发现通过生物反馈治疗时联合fNIRS 可明显提高治疗效果。fNIRS 作为一种新兴的认知行为检查方法，在ADHD 的诊断、鉴别诊断、治疗效果评价等方面都发挥着重要作用，具有较好的应用前景。

图 3 ADHD患儿在执行Go/no-go任务和Stroop任务是前额叶皮质功能的激活情况（上图为fNIRS通道分布图），下图为37通道上HbO₂信号的波形变化

4.fNIRS在DS研究中的应用

      DS 又称为21- 三体综合征，是常见的染色体疾病之一，其发病率为1：600~1：1000。DS 患儿主要表现为特殊面容、运动障碍、智力发育迟缓或全面性发育迟缓。研究发现，DS 患儿可能表现出执行功能障碍、语言理解能力受损、学习能力和工作记忆较差。除认知功能障碍外，DS 患儿在运动任务中也表现不佳，特别是涉及需要一定程度执行功能（EF）的手和手指同步的精细运动任务，如反应选择/抑制、工作记忆和注意力等。执行功能涉及包括前额叶皮层在内的几个大脑区域的高阶功能，研究发现DS 患儿的运动能力和执行功能之间存在密切的关系，包括 fNIRS 在内的神经成像技术能更好地理解DS 在认知或运动任务或静息时的神经机制。Imai 等使用 fNIRS 检查发现 DS 患儿的自发大脑活动显示出较高的短程连接。DS 患儿可能会表现出运动和前额叶皮层的大脑功能连接中断，为了检查DS 患儿大脑激活和功能连接的变化，有研究采用 fNIRS 来研究 DS 患儿在执行运动任务时的大脑皮层血流动力学变化，并进行了功能网络分析，发现与正常对照组比较，DS 组表现出更长的反应时间和更低的准确度，其前额区运动皮层的大脑活动显著减少。这项研究表明运动和前额叶皮层的大脑功能连接中断可能是导致DS 患儿运动和认知障碍的核心机制之一。因此，fNIRS 联合功能网络分析可为研究DS 神经机制提供依据（如图4 所示）。

图 4 DS组合正常组之间的皮质激活差异

5.fNIRS在HIE研究中的应用

       新生儿HIE 是新生儿在围生期由于大脑血液和氧气供应中断引起的脑损伤，是导致新生儿神经系统后遗症和死亡的主要原因之一，患儿可能出现癫痫、 CP、运动和智力发育迟缓、残疾等问题。目前HIE 的诊断及预后主要依赖于病史、临床表现、Apgar 评分、脐带和外周血酸中毒程度、神经影像检查，早期诊断与治疗对患儿的预后密切相关，是降低致残率的关键。有研究通过fNIRS 检测HIE 患儿在音乐刺激前后大脑前额叶皮质功能区的HbO2、HbR 和总血红蛋白水平来评价患儿的大脑氧合状态，结果发现音乐刺激前后总血红蛋白水平的变化差值与患儿症状的严重程度呈明显负相关，这表明fNIRS 可用于早期监测HIE 患儿的脑功能，并判定HIE 患儿病情的严重程度和预后。侯新琳等研究发现HIE 患儿脑组织氧饱和度明显低于正常新生儿，患儿吸氧后，HbO2、脑组织氧饱和度升高，还原血红蛋白降低。同时，叶贞志等研究发现，fNIRS 可用于评价宫内窘迫新生儿脑氧合状态，并可实时监测治疗对胎儿的影响，为HIE 的预防、诊断和治疗提供了依据。上述研究表明，fNIRS 可用于监测分娩产程中胎儿及新生儿脑氧代谢和脑循环动力学，对HIE 的防治具有重要意义。

6.fNIRS在DCD研究中的应用

      DCD 是指由于运动功能发育障碍影响日常生活和学习的一种神经发育障碍性疾病。DCD 的发生主要是由于大脑皮层、基底节、顶叶等部位对运动的处理过程出现障碍引起运动模式的改变，使大脑发出的运动信号不能准确传到肢体，导致运动协调出现障碍，最终影响日常生活、学习和工作。DCD 是儿童时期最常见的神经发育障碍之一，影响着2%~7%的学龄儿童。大多数研究显示DCD 患儿与健康儿童的大脑激活模式存在差异，尤其是在执行运动技能时激活了大脑的不同区域。以往的研究人员已经通过fMRI 和脑电图（EEG）研究发现了DCD 患儿大脑皮层的神经生理相关性， 但由于这些检查需要严格的身体限制，DCD 存在的运动障碍使DCD 患儿检查存在一定困难。同时，检查中存在的任何运动伪影也会影响该类患儿的检查结果。fNIRS 是一个新兴的替代方案，有研究通过fNIRS 研究DCD 患儿和健康儿童在执行手指敲击、曲线跟踪（CT）和段落书写3 个任务时的皮质激活水平。研究发现，DCD 患儿在执行以上任务时大脑不同区域的激活程度与健康儿童存在显著差异，DCD 组患儿在执行手指敲击任务时右侧运动前皮质和补充运动区域激活程度较对照组弱， 执行段落书写任务时右外背侧前额叶皮质激活水平较对照组低，在这 3 个任务中发现的皮层激活模式也反映了在DCD 患儿中观察到的行为评估得分，表明该类人群的上肢运动表现受损存在神经相关性， 这为使用 fNIRS 探索DCD 患儿神经系统改变的研究提供了基础。

图 5 执行手敲击任务是DCD组合正常组的皮质层激活模式（左图代表正常组，右图代表DCD组）

7.fNIRS在SLI研究中的应用

      SLI 是一种来源不明的发育性语言障碍，其特征是在没有听力、智力、情感或获得性神经障碍的情况下，口语和书面语言的习得和使用存在显著缺陷，这种疾病影响了大约7%的学龄人口。有研究使用fNIRS 来检测SLI 患儿与健康儿童在进行语言理解时的神经激活差异，并通过功能数据分析（FDA）的方法发现fNIRS 反映血流动力学差异的能力。30 名儿童（15 名患有SLI 的儿童作为SLI 组和15 名发育正常的健康儿童作为对照组） 参加了该研究，发现 SLI 患儿与健康儿童在双侧额叶下和左顶叶下脑区含氧血流动力学平均趋势方面存在显著差异，右侧后顶叶下皮层和左侧颞顶叶交界处的脱氧血流动力学平均趋势有显著的组间差异，SLI 组和对照组在这2 个脑区显示出不同的趋势（不同的形状和幅度），其中一些区段显示出相反的波动震荡，在右下额叶皮层中对照组的平均含氧血流动力学曲线始终高于零，而SLI 组则低于零；在左下额皮层，对照组的平均氧合血流动力学曲线总是高于零， 而SLI 组则低于零。该研究为使用fNIRS 进一步研究SLI 患儿的大脑功能激活情况提供了基础，并探索出一种更先进的统计分析方法来分析用fNIRS 收集的血流动力学数据，为fNIRS 在SLI 患儿中的应用研究提供了新的统计方法。

结语

      随着“中国脑计划”的提出，越来越多的研究关注脑科学的神经基础、脑疾病的诊断治疗、脑启发的人工智能等问题。fNIRS 是一种新兴的脑成像技术，它主要通过近红外光对大脑组织血氧饱和度、血红蛋白浓度等数据进行无创、连续监测，从而检测大脑功能，具有安全性高、操作简便、携带方便、噪声小、受干扰小、时间分辨力高、病种适用广、受地点和姿势的影响小等优势，已被广泛应用于儿童康复科常见疾病的研究，成为推动儿童康复医学研究不断发展具有潜力的分析和研究技术手段。除以上所涉及儿童康复科常见疾病的应用研究，近年来fNIRS 还被广泛应用于癫痫、口吃、新生儿外科手术后、视力障碍、外伤性脑损伤、儿童心理研究等方面。fNIRS在大脑功能激活的研究对“中国脑计划”的实施和发展发挥着重要的作用。通过 fNIRS 检查来分析与儿童发育障碍相关的大脑异常功能状态，其相关数据可能成为发育障碍性疾病有效的生理检测指标，对于该类疾病的早期识别、诊断、评估、治疗、疗效评估及预后预测具有重要意义，可进一步研究儿童发育障碍与脑机制之间的关系，并用于指导和优化临床治疗和康复方案设计。