经颅神经调控技术及其在神经康复中的研究现状

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1.经颅神经调控技术

       经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）和经颅电刺激（Transcranial Electrical Stimulation，tES）技术是近20-30年发展起来的神经调控技术，可以直接调制人体大脑皮层神经活动，具有无创、聚焦、安全和可重复性强等特点。相关技术被用在神经康复领域，目标是促进受损神经机能恢复与重建，提升患者神经康复效率。

       TMS通过时变磁场产生感应电场，引起大脑神经元间产生电流传导，进而影响神经元的动作电位，改变神经活动（图1）。TMS装置主要包含脉冲电流发生回路和磁刺激线圈，不同的回路参数和线圈形式可以产生不同形式的刺激，产生不同的刺激效果。目前，临床康复中常用的TMS技术主要分为单脉冲TMS和重复TMS（repetitive TMS，rTMS），分别用于检测神经通路完整性、诱发大脑活动的可塑性变化。此外，theta节律刺激（theta Burst Stimulation，TBS）刺激形式也被应用于神经康复实验中。大量临床研究表明rTMS在神经康复中具有一定有效性，并获美国FDA许可用于重度抑郁症治疗。

       tES通过贴在头皮上的电极以低强度电流作用于特定脑区，引起大脑内部神经元的神经活动变化，从而实现对神经功能的调控。tES装置主要包含电流发生回路、输出电线和接触电极片，通过对调控参数的设置可以产生不同的刺激波形，对神经活动产生相应的影响。目前常用的tES形式有经颅直流电刺激（Transcranial Direct Current Stimulation, tDCS）和经颅交流电刺激（Transcranial Alternative Current Stimulation, tACS）两种，此外还有经颅随机噪声刺激等刺激形式可产生不同刺激效果而得到研究。

 TMS工作原理

2.经颅神经调控技术在神经康复中的研究现状

       rTMS用于神经康复研究中，大量临床实验已表明其对脑卒中、帕金森患者的运动功能康复具有积极作用。比如，学者汇总了rTMS用于卒中患者康复的临床实验，综述发现针对大脑健侧初级运动皮质区的低频刺激（≤1Hz）对处于各康复时期的卒中患者上肢运动功能均有明显的康复效果。另有学者汇总了共包含555名帕金森患者的22个临床实验，综述发现rTMS可以显著提升患者短期的上肢运动功能与行走表现。此外，一项募集了52急性期卒中患者临床实验中，学者应用高频rTMS刺激患侧大脑M1区，并同时进行临床康复训练，为期10天干预后发现真刺激组患者相较假刺激组患者在运动功能上具有显著提升。

       tDCS多被应用于运动功能障碍康复研究中，以刺激患者的初级运动皮质区（M1）为主，利用阳极刺激患侧M1区或者阴极刺激健侧M1区，刺激强度为1-2mA，结果显示对各康复时期卒中患者均有一定作用，大多实验表明tDCS可改善患者运动功能。

       tACS方面，有研究表明tACS可直接影响感觉神经脑区。患有Mal de debarquement综合征（Mal de debarquement syndrome, MdDS)的患者，在进行周期性运动时容易感受到头晕，研究显示这种症状可能与脑区间过度同步有关，表现为脑区间脑电信号的过度耦合。而研究发现利用反相的α频率tACS同时刺激患者大脑额叶与顶枕叶区域，可以显著降低其脑区间同步活动，患者的眩晕症状也得到了相应改善，并且对周期性运动的敏感性降低。此外，tACS也可促进脑区间耦合，提高认知表现，如记忆力。学者应用频率耦合的tACS干预记忆力衰退的老年人，结果发现了干预对象记忆表现的提升（图2），这种耦合刺激显著提高了刺激区域间神经振荡的耦合性，进一步提高了脑区协同工作的能力。一项研究中，学者在卒中患者不断尝试握拳运动过程中同步进行tACS刺激，结果表明患者手部运动功能得到了显著提升，且在大脑双侧运动前区神经振荡耦合性提高。说明tACS同样具有提高患者运动功能康复效果的潜力。

tACS同步刺激额颞叶脑区提高老年人记忆力

3.经颅神经调控作用机理

       理解经颅神经调控的作用机理对指导刺激参数的设置有重要意义，有学者从神经元分子层面研究了tDCS和rTMS的作用效果。研究认为tDCS能够改善卒中康复是由于其促进了相关蛋白质的合成、神经细胞的重组，如相关动物研究陆续发现了病灶周围皮质相关蛋白表面密度增加、tDCS刺激过程中钙质内流及细胞骨架形状改变等现象，从不同角度证实了蛋白质合成和神经细胞重组。rTMS也可以诱导突触活动（图3），从蛋白质水平分析的研究发现rTMS能够激活大脑皮层附近的神经元，提升大脑的塑性变化。

rTMS诱导突触活动的变化

       从神经系统宏观角度看，大脑受损后半球平衡机制被打破，许多研究发现健侧大脑对患侧大脑具有明显的抑制作用，这种半球间的不平衡性可以由经颅神经调控得到改善。一般小于1Hz的rTMS称为低频刺激，大于1Hz的rTMS称为高频刺激，通常认为高频rTMS可增强刺激部位神经活动，而低频刺激则起到抑制作用[17]。根据该现象，研究发现对患者的大脑患侧施加高频rTMS、或对健侧施加低频rTMS可提高患者的康复效率。但也有实验研究发现以上两种干预方式具有局限性，学者认为健侧大脑对患侧大脑不仅只有抑制作用，特别针对患侧受损严重的急性期、亚急性期患者，健侧大脑会表现出明显的代偿作用，已有学者试图建立考量患者受损程度的个体模型指导经颅神经调控技术的临床应用。

       虽然经颅神经调控已表现出提升神经康复效率的潜力，但目前临床实验康复效果尚不统一，不同实验得到的结论有所差异。其主要原因是经颅神经调控作用机理尚不清晰，且神经功能损伤患者的个体差异性较大，目前尚无法根据患者个体差异性设置个性化干预参数，包括刺激部位、刺激波形、刺激强度等。因此，未来研究中需深入探究经颅神经调控作用时神经系统宏观、微观尺度的系统活动响应，分析患者行为学表现及功能康复的相关性与因果关系，从而更好地指导刺激形式及参数选择，促进经颅神经调控技术的发展与临床应用。